سنتز مشقات جدیدی از ایمیدازول ها به عنوان عوامل احتمالی ضد قارچ

مقدمه: عفونت های قارچی یکی از مهمترین دلایل تهدید کننده ی زندگی در بیماران دارای نقص سیستم ایمنی هستند.(1) آزول ها به عنوان یک از معمول ترین دسته داروهای ضد قارچ، سنتز ارگوسترول را با اتصال به ناحیه heme در جایگاه فعال آنزیم cyp51 مهار می کنند. متاسفانه، استفاده وسیع از داروهای ضد قارچ آزول منجر به بروز مقاومت بر علیه آنها گشته است. بنابراین تهیه داروهای ضد قارچ جدید تر و قوی تر از دسته ی آزول ها ضروری به نظر می رسد.(2) در این پایان نامه، دو گروه از ترکیبات آزول (آمین و ایمین) بر پایه ی مشتقات حلقه ی ایمیدازول طراحی و سنتز گردید. علاوه بر این، مشتقات طراحی شده با استفاده از دو نرم افزار hyperchem7 و autodock4.2 بر روی جایگاه فعال آنزیم cyp51 ، dock شدند. اهداف: هدف از این تحقیق سنتز مشتقات جدیدی از آزول ها در جهت دستیابی به ترکیباتی با اثر ضد قارچی قوی تر نسبت به ترکیبات ضد قارچ موجود و مورد استفاده در کلینیک بوده که بر روی سوش های مقاوم نیز موثر باشند. روش اجرا: ابتدا بیبلیوگرافی توسط کمیکال ابسترک انجام شد، سپس مطالعات داکینگ ترکیبات مورد نظر با استفاده از نرم افزارهای autodock4.2 و hyperchem7 صورت گرفت. برای ساخت مشتقات ایمین، آمین های آروماتیک با ترکیب 4-imidazolecarboxaldehyde در حلال متانول و در دمای اتاق وارد واکنش شدند. کلیه ترکیبات با استفاده از ستون کروماتوگرافی خالص شدند. برای ساخت مشتقات آمین، مشتقات ایمینی به دست آمده از مرحله ی قبل در اتانول مطلق حل شدند و سپس عمل احیا به کمک ترکیب سدیم بوروهیدرید انجام گرفت. با اضافه کردن آب، اضافه سدیم بوروهیدرید خنثی شده و پس از پراندن حلال با کمک دستگاه تقطیر در خلاء، نمک های سدیم با استفاده از دو روش اضافه کردن آب و صاف کردن، و یا استخراج با حلال thf از محصول نهایی جدا شدند. سرانجام جهت تعیین و شناسایی ساختمان این ترکیبات از طیف های ft-ir و طیف های h1-nmr استفاده شد. نتایج: 20 مشتق با راندمان خوب (45-70%) سنتز شدند. ساخت ترکیبات مورد نظر توسط tlc، ir و پروتون nmr تایید شد. مطالعات داکینگ نشان داد که کلیه ترکیبات از طریق پیوند الکترواستاسیک میان آهن هم و حلقه ی ایمیدازول، پیوند هیدروژنی و پیوند های هیدروفوب به جایگاه فعال آنزیم cyp51 متصل می شوند. همچنین مطالعات داکینگ نشان دادند دسته ای از ترکیبات آزول که در آنها هر دو اتم نیتروژن حلقه بدون استخلاف باشند می توانند اتصالات قوی تری را با رسپتور برقرار کنند.